La fondation de Santiago est un des événements majeures du processus de colonisation du Chili. Santiago est aussi le point de départ d’expéditions vers de nouveaux territoires.
Le 12 février 1541, Pedro de Valdivia s’implante dans la région du fleuve Mapocho. Le nombre considérable d’indiens autochtones dans la vallée est pour lui une preuve évidente de la rentabilité de l’agriculture de ces terres. Pour garantir l’approvisionnement en eau, la ville est construite sur les deux rives du fleuve. La protection du Cerro Huelen ou Santa Lucia permet aux hommes de Valdivia d’anticiper la présence de troupes ennemies sur un large périmètre.
Le dessin de la ville est un damier, il suit le modèle hispanique d’urbanisation répandu en Amérique Latine Une place est édifiée, à ses abords une chapelle et les différentes maisons de la population. On a recourt aux matières premières rudimentaires présentes à proximité. Les bicoques sont de bois, de paille, de pierre et d’argile. Les colons s’organisent en Cabildo ou Chapitre, institution espagnole médiévale selon laquelle la communauté confie l’administration de la cité aux voisins importants. Les premières années d’implantation sont rudes. Les richesses minérales et les aliments sont rares. Les Mapuches de la région résistent de façon farouche et les colons peinent à les soumettre. Le cacique ou chef mapuche Michimalonco attaque Santiago le 11 septembre 1541.
Après 10 ans d’existence, Santiago arrive enfin à consolider sa position. L’habilitation d’un port dans la baie de Valparaiso lui permet de recevoir renforts et produits en provenance de la Vice-Royauté du Pérou.
Le Roi d’Espagne reconnaît le bon fonctionnement des institutions coloniales et donne son blason à la ville le 5 avril 1552.